不孕不育的治療需規范 - 第三代試管嬰兒/

時間：2017-05-23

　　女性不孕癥占育齡婦女的10%～25%，且近年有增加的趨勢，其病因復雜多樣。許多不孕癥患者雖經過子宮輸卵管碘油造影(HSG)、內分泌檢測、B超監測排卵等檢查仍不能明確病因，從而不能更好地指導治療。此就不孕癥的診治規范進行相關介紹。

　　一、不孕癥診斷標準：

　　教科書定義：一對有正常性生活的配偶，同居沒有避孕在兩年后仍不懷孕。中醫婦科丁志鴻

　　WHO 定義：一對有正常性生活的配偶，同居無避孕措施一年未孕(現多采用)。

　　二、不孕與不育：

　　(一)概念

　　不孕( infecundity or sterility )：指沒有受孕能力，根本不能生育下一代或從未懷孕。

　　不育( infertility )：指實際上或臨床上未能生育，生育下一代的能力受限。

　　(二)分類

　　原發性不孕癥：該女性從未懷孕過。

　　繼發性不孕癥：該女性懷孕過，包括流產和異位妊娠，但不一定是同一配偶。

　　原發性不育癥：該男性從未使任何女性懷孕過。

　　繼發性不育癥：該男性曾使女性懷孕過，但不一定是現配偶。

　　三、不孕癥流行病學：

　　(一)發病率

　　美國 8.4% (1995);

　　北歐 8.4～21% (1994);

　　發展中國家 10～30% (1995);

　　重慶 8.4% (2006);

　　中國 10～15% (2007)。

　　(二)全球不孕癥發病率增高的原因

　　1 .婦女社會地位的改變，婚姻和生育延遲;

　　2 .避孕方法的廣泛采用;

　　3 .人工流產的失控;

　　4 .環境和生態問題的嚴峻(精子質量下降);

　　5 .經濟條件的惡化 ( 貧富差距和醫療費用↑)。

　　四、不孕癥的病因：

　　(一) 排卵原因

　　1 .類型

　　由排卵原因導致的不孕約占 25%～30% ，主要包括：卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、性腺發育不良、卵泡黃素化不破裂綜合征、高泌乳素血征和垂體衰竭、黃體功能不足、低促性腺激素等。

　　2 .排卵障礙( WHO 分型)

　?、裥停簝仍葱源傩韵偌に亟档汀仍葱源萍に厮綐O低(低促性腺激素性腺發育不良);

　?、蛐停捍傩韵偌に叵鄬φ；蛏叩幸欢ǖ膬仍葱源萍に?

　?、笮停郝殉苍缢?高促性腺激素性腺發育不良)。

　　(二)盆腔原因

　　由盆腔原因導致的不孕約占 30%～40% ，主要包括： 輸卵管因素(不通，積水或梗阻);盆腔粘連;子宮內膜異位癥;子宮因素(子宮肌瘤;子宮畸形)等。

　　(三)男性原因

　　由男性原因導致的不孕約占 25%～30% ，主要包括： 遺傳性疾病(性染色體、常染色體異常);內分泌功能障礙(性腺、甲狀腺、垂體、腎上腺);生殖器官感染(結核、附睪睪丸炎、前列腺炎);性功能障礙(陽痿、不射精、逆行射精);精索靜脈曲張(中、重度)。

　　男性原因導致的精液改變，如少精癥;弱精癥;畸精癥;無精癥(梗阻性，生精障礙)。腮腺炎，隱睪癥，重度泌尿系感染，睪丸創傷(射線，電磁波，化療藥物)等。

　　(四)免疫原因

　　由免疫原因導致的不孕約占 10%～20%;部分人只是受孕能力較弱;大部分人可能是與年齡有關;其他有抗精子抗體陽性、抗卵巢抗體陽性、內異癥等，但現有的檢查方法尚難對免疫與原因不明性不孕進行鑒別。

　　(五)不明原因

　　由不明原因導致的不孕約占 10%～20% 。

　　(六)生殖道或器官發育異常

　　由生殖道或器官發育異常原因導致的不孕約占 0.1%～0.1% ，主要包括：女性生殖器官發育異常(外陰、陰道、子宮、輸卵管和卵巢發育異常);男性生殖器官發育異常(陰莖、睪丸、尿道發育異常);兩性畸形。

　　五、診斷:

　　(三)男性原因

　　由男性原因導致的不孕約占 25%～30% ，主要包括： 遺傳性疾病(性染色體、常染色體異常);內分泌功能障礙(性腺、甲狀腺、垂體、腎上腺);生殖器官感染(結核、附睪睪丸炎、前列腺炎);性功能障礙(陽痿、不射精、逆行射精);精索靜脈曲張(中、重度)。

　　男性原因導致的精液改變，如少精癥;弱精癥;畸精癥;無精癥(梗阻性，生精障礙)。腮腺炎，隱睪癥，重度泌尿系感染，睪丸創傷(射線，電磁波，化療藥物)等。

　　(四)免疫原因

　　由免疫原因導致的不孕約占 10%～20%;部分人只是受孕能力較弱;大部分人可能是與年齡有關;其他有抗精子抗體陽性、抗卵巢抗體陽性、內異癥等，但現有的檢查方法尚難對免疫與原因不明性不孕進行鑒別。

　　(五)不明原因

　　由不明原因導致的不孕約占 10%～20% 。

　　(六)生殖道或器官發育異常

　　由生殖道或器官發育異常原因導致的不孕約占 0.1%～0.1% ，主要包括：女性生殖器官發育異常(外陰、陰道、子宮、輸卵管和卵巢發育異常);男性生殖器官發育異常(陰莖、睪丸、尿道發育異常);兩性畸形。

　　六、治療

　　(一)排卵障礙的治療

　　1 .一般治療

　　( 1 )改變生活方式和節奏;

　　( 2 )舒緩精神緊張和心理壓力;

　　( 3 )肥胖病人(PCOS)適當增加運動，減輕體重 10～15% 。

　　2 .持續性無排卵或 PCOS ——藥物治療

　　( 1 )誘導排卵促進懷孕：克羅米芬、芳香化酶抑制劑(來曲唑)、 HMG 、 SH 、 HCG ;

　　( 2 )胰島素增敏劑：二甲雙胍的使用;羅格列酮等其它劑型;

　　( 3 )降低雄激素：達英 -35 或其它避孕藥、氨體舒通。

　　(二) 克羅米酚 (Chlomiphene，CC)

　　1 .CC 概述

　　( 1 )機制：在下丘腦和垂體，與 E2 競爭受體，但不發揮 E2生物學作用;

　　( 2 )方法：月經第 5 天起克羅米酚 50～150mg/ 日× 5 天;

　　( 3 )監測： BBT 或 B 超或周期 21 天時測定 P 明確是否排卵;

　　( 4 )效果：排卵率 70～75 %，妊娠率 20～30%。70% 妊娠在有效治療的 3 個月內;

　　( 5 )副作用：顏面潮紅、卵巢腫大、下腹隱痛、惡心。應特別注意 OHSS 的發生。

　　2 .排卵效果預測

　　( 1 )與卵巢 PCO 改變類型有關;

　　( 2 ) BMI ↑，反應性差;

　　( 3 )卵巢體積越大，卵泡數越多，反應越差;

　　( 4 )與LH、FSH、E1/E2、T、A、DHAS 值有關。

　　3 .妊娠率低的原因

　　( 1 ) 30 %發生 LUF;

　　( 2 )一部分病人內膜發育差﹤7mm;

　　( 3 )宮頸粘液稠;

　　( 4 )處理：月經第 9 天開始，補充戊酸雌二醇 1～2mg/ 日，連用28天。

　　4 .CC 抵抗的原因和定義

　　5 .HCG 的應用

　　( 1 )肌注 HCG 促排卵標準：至少一個卵泡直徑大于17mm;

　　( 2 )不注射 HCG 的標準： 3 個或更多卵泡直徑>16mm 及 / 或 4 個卵泡直徑>14mm 或雌激素水平超過3000pmol/L;

　　( 3 )取消周期的標準：刺激第 8 天如多于 7 個卵泡直徑>8mm。

　　6 .CC 抵抗治療

　　( 1 )一級治療

　　達英-35、二甲雙胍、達英 -35+ 二甲雙胍、來曲唑、 HMG 。

　　( 2 )二級治療

　　lap 卵巢打孔術、小卵泡穿刺術、 IVM-ET 。

　　7 .CC 合并療法

　　( 1 ) CC + HCG ：

　　優勢卵泡徑≥ 20mm， HCG5000～10000IU ，確認排卵后黃體支持： HCG 2000IU 1/3 日× 4 次。

　　( 2 ) CC +糖皮質激素療法：(DHA ，DHAS )

　　機制：抑制腎上腺雄激素分泌，降低 LH/FSH ，改善正反饋機能;

　　適應證：單獨 CC 無效，腎上腺性雄激素高的病人，DHA、DHAS↑

　　方法：月經第二天 “潑尼松龍” 5mg/ 日× 10～14 天;月經第 5 天 CC 100mg/日×5 天

　　CC+HMG：強力促排卵方法，慎用!

　　(三)芳香化酶抑制劑 - 來曲唑( letrozole )

　　1 .來曲唑概述

　　來曲唑為特異的、可逆的、非甾體類芳香化酶抑制劑。

　　促排卵機制：抑制雄烯二酮(A)和睪酮(T)向雌酮(E1)和雌二醇(E2)轉換，促進卵泡發育。

　　方案：月經周期第 3～7 天， 2.5mg～5mg/ 日或月經周期第 3 天單次 20mg。

　　治療時間：6 個月?

　　2 .來曲唑的優點

　　( 1 )幾乎 100 %生物利用度;

　　( 2 )半衰期約 45 小時，經肝清除;

　　( 3 )無周圍抗雌激素作用，對雌激素靶器官不會產生不利影響，不影響子宮內膜厚度、可改善內膜血流;

　　( 4 )單卵泡排卵、不增加多胎妊娠及 OHSS ;

　　( 5 )聯合促性腺激素時減少 45～55 % FSH 用量;

　　( 6 )改善卵巢反應不良者促排卵效果及妊娠結局。

　　3 .來曲唑的副作用

　　( 1 )潮熱;

　　( 2 )胃腸道反應(惡心、嘔吐);

　　( 3 )腿抽筋。

　　健康生殖年齡婦女短期應用來曲唑誘導排卵是安全的。下丘腦、垂體、卵巢功能衰竭無排卵，無效!

　　4 .FSH / HMG + HCG

　　( 1 )低劑量方法：FSH / HMG，75IU/ 日，直至優勢卵泡直徑達18mm 時，肌注 HCG 6000～10000IU;

　　( 2 )漸減給藥方法：月經第5 天開始，150IU～225IU，3 天后改75IU～150IU，優勢卵泡≥18mm 時，肌注 HCG 6000～10000IU;

　　( 3 )脈沖給藥方法：HMG150IU+0.8ml 生理鹽水注入泵，50 μl/90 分妊娠率高，OHSS 低，但繁瑣，難接受。

　　5 .IVF-ET 中的超促排卵方案

　　( 1 )黃體期長方案：月經前一周或黃體中期給GnRHa，10～14 天達到垂體降調節后給Gn。

　　( 2 )卵泡期長方案：月經第一天給GnRHa，15～18 天達到垂體降調節后給Gn，缺點：用藥量大，難以避免起暴效應(flare up)負面影響。

　　臨床上多采用長方案!

　　( 3 )短周期方案：月經周期第1天給 GnRHa ，持續至HCG日，月經周期第4天給 Gn ，適用于卵巢儲備功能低下者;

　　( 4 )超短周期方案：于月經周期第2天給 GnRHa (短效)3～4天，月經周期第4天給 Gn 。

　　短周期方案妊娠率較低，臨床較少采用!

　　6 .拮抗劑思則凱(Cetrotide)方案

　　早晨用藥：自使用 Gn 進行卵巢刺激的第 5 或第 6 天(約在卵巢刺激開始后 96～120 小時)開始給藥，持續整個促性腺激素治療過程至誘發排卵的當日(包括誘發排卵當日)。

　　晚間用藥：自使用 Gn 進行卵巢刺激的第 5 天(約在卵巢刺激開始后 96～108 小時)開始給藥，持續整個促性腺激素治療過程至誘發排卵的前一夜。

　　(四)持續性無排卵或 PCOS ——手術治療

　　1 .腹腔鏡下多囊卵巢打孔術— LOD ( laparoscopic ovarian drilling )

　　打孔→激光、電灼、穿刺

　　機制： LH 水平→術后 24 ～ 48 小時下降

　　LH 脈沖→振幅↓→睪酮和雄烯二酮濃度↓ →一過性抑制素濃度低下→ GnRH 試驗反應正常→排卵

　　已有致卵巢功能低下報告，慎用!

　　LOD 技術要求：單極電凝， 40W 電凝，每側卵巢打孔≤ 7 個，每個孔接觸 2 秒，孔深 2～4mm ，電凝避開卵巢門(避免卵巢早衰)。

　　2 、卵巢契形切除術(已少采用)

　　(五)持續性無排卵或 PCOS ——助孕治療

　　1 、誘導排卵+宮腔內人工授精;

　　2 、體外受精-胚胎移植。

　　(六)黃體支持

　　1 .黃體酮制劑：注射黃體酮 20～40mg / 日或陰道納入黃體酮栓劑 400mg/ 日;

　　2 .HCG 制劑：肌肉注射 HCG 2000iu/ 隔日;

　　3 .其它孕激素制劑：口服達芙通 10mg，3/ 日。

　　(七)盆腔因素

　　1 .輸卵管成形和造口術;

　　2 .輸卵管積水切除術;

　　3 .盆腔粘連分離術;

　　4 .子宮內膜異位病灶燒灼術;

　　5 .卵巢囊腫剝除術;

　　6 .子宮肌瘤剜除術。

　　(八)免疫因素

　　1 .制定一個三個周期的治療方案;

　　2 .抑制自身免疫性抗體的治療：預防性應用阿司匹林和強的松、環孢霉素A等;

　　3 .主動免疫的治療：丈夫或第三者淋巴細胞注射;

　　4 .被動免疫的治療：懷孕后追加免疫球蛋白治療;

　　5 .中醫藥的治療：抗精子抗體陽性且滴度高可用抑抗湯等;

　　6 .孕激素(達芙通)的應用。

　　(九)子宮內膜異位癥

　　1 .腹腔鏡或開腹手術;

　　2 .藥物治療(內美通、GnRH 等);

　　3 .輔助生殖技術(ART)。

　　(十)不明原因不孕癥

　　1 .誘導排卵+指導同房;

　　2 .誘導排卵+宮腔內人工授精;

　　3 .體外受精-胚胎移植。

　　(十一)男性不育的治療

　　1 .輕度少精癥、弱精癥、畸精癥：監測排卵+指導同房，誘發排卵+人工授精;

　　2 .中度少精癥、弱精癥、畸精癥：體外受精-胚胎移植;

　　3 .重度少精癥、弱精癥、畸精癥：單精子卵細胞質內注射;

　　4 .無精癥(梗阻性)：附睪取精或睪丸取精 ICSI;

　　5 .無精癥(生精障礙)： IVF-ET。

　　七、輔助生殖技術(ART)指征

　　(一)宮腔內人工授精

　　1 、男性因素：如少精、弱精、液化異常、性功能障礙;

　　2 、宮頸因素不育;

　　3 、生殖道畸形及心理因素導致性交不能等不育;

　　4 、免疫性不育;

　　5 、原因不明不育。

　　(二)體外受精-胚胎移植( IVF-ET )

　　1 、女方各種因素導致的配子運輸障礙;

　　2 、排卵障礙;

　　3 、子宮內膜異位癥;

　　4 、男方少、弱精子癥;

　　5 、不明原因的不育;

　　6 、免疫性不育。

　　(三)卵胞漿內單精子顯微注射( ICSI )

　　1 、嚴重的少、弱、畸精子癥;

　　2 、不可逆的梗阻性無精子癥;

　　3 、生精功能障礙(非遺傳缺陷所致);

　　4 、免疫性不育;

　　5 、IVF 失敗;

　　6 、精子頂體異常;

　　7 、需行PGD。